闭经的定义与评估时机

• 定义
  • 原发性闭经：初潮前发生的闭经
  • 继发性闭经：初潮后发生的闭经，指既往月经规律者停经>3个月，或既往月经不规律者停经>6个月
• 评估时机
  • 原发性闭经：15岁有正常第二性征发育但未月经来潮；10岁前乳房发育，发育后5年内未月经来潮；13岁未启动乳房发育
  • 继发性闭经：符合上述定义时需调查

闭经的原因

• 非妊娠、哺乳或绝经引起的闭经患病率约为3% - 4%
• 正常月经功能需下丘脑、垂体前叶、卵巢和生殖道四个功能结构正常
• 常见原因
  • 多囊卵巢综合征（PCOS）
  • 高泌乳素血症
  • 甲状腺功能异常
  • 低促性腺激素和高促性腺激素性性腺功能减退
  • 解剖异常
• 少见原因
  • 原发性闭经每年在专科转诊中心约见5 - 20例
• 原发性闭经原因
  • 下丘脑：体质性青春期延迟、功能性下丘脑性闭经、先天性促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏、炎症或浸润性疾病、感染、肿瘤、放疗、创伤性脑损伤等，占比10% - 21%
  • 垂体前叶：高泌乳素血症、垂体肿瘤、炎症和浸润性疾病、放疗/手术、感染、GnRH受体突变等，占比1% - 4%
  • 卵巢：原发性卵巢功能不全（POI）、性腺发育不全或缺失、多囊卵巢综合征、酶缺乏、FSH或LH受体突变等，占比24% - 52%
  • 生殖道和子宫：苗勒管发育先天性异常、泌尿生殖窦发育先天性缺陷等，占比15% - 43%
  • 其他：甲状腺疾病、肾上腺疾病、完全雄激素不敏感综合征、药物等，占比2% - 8%
• 继发性闭经原因
  • 下丘脑：功能性下丘脑性闭经、炎症或浸润性疾病、感染、肿瘤、放疗、创伤性脑损伤等，占比35%
  • 垂体前叶：高泌乳素血症、垂体肿瘤、垂体梗死、占位性病变、炎症和浸润性疾病、放疗/手术、感染等，占比17%
  • 卵巢：多囊卵巢综合征、原发性卵巢功能不全、卵巢肿瘤、绝经等，占比40%
  • 生殖道和子宫：宫颈狭窄、宫腔粘连等，占比7%
  • 其他：其他慢性无排卵疾病、甲状腺疾病、肾上腺疾病、药物等，占比1%

患者评估

大多数闭经患者的考虑因素

• 病史和体格检查
  • 了解月经史、全面评估内外生殖器及乳房检查
  • 甲状腺疾病体征：甲状腺肿、甲状腺杂音、皮肤和眼部体征
  • 高雄激素血症表现：多毛、痤疮、头皮脱发等
  • 库欣综合征体征：腹部紫纹、颈背脂肪垫堆积
  • 溢乳提示高泌乳素血症
  • 中心性肥胖和黑棘皮病提示胰岛素抵抗
  • 病史、体格检查、血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇（E2）可明确常见病因
• 实验室检查
  • 初始检查应排除妊娠，检测促甲状腺激素（TSH）、泌乳素浓度和FSH水平
  • 妊娠试验：排除妊娠导致的继发性闭经，必要时查人绒毛膜促性腺激素血水平；首选检测血人绒毛膜促性腺激素水平
  • 血清卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）测定：鉴别卵巢储备耗竭导致的闭经（如POI）与其他原因闭经；FHA时E2处于绝经范围，FSH和LH正常至低正常，LH常低于FSH；PCOS时LH相对FSH升高
  • 甲状腺刺激激素（TSH）：筛查甲状腺功能异常，必要时查游离甲状腺素水平；亚临床甲减可能与其他病理共存；月经异常时检测TSH简单、廉价，应常规进行；TSH异常应复查并检测血清甲状腺素水平
  • 泌乳素测定：高泌乳素血症是闭经常见原因，泌乳素<15 - 20 ng/mL可排除；轻度升高（20 - 40 ng/mL）需复查；升高时排除甲状腺疾病和检测巨泌乳素；巨泌乳素血症患病率近20%，生物活性低，常无症状；多数实验室泌乳素水平<15 - 20 ng/mL可排除高泌乳素血症；泌乳素水平轻度升高（20 - 40 ng/mL）应复查；若仍轻度升高且无症状，应考虑检测巨泌乳素水平；泌乳素升高还应排除甲状腺疾病；巨泌乳素血症可通过聚乙二醇预处理血清确诊，避免不必要的MRI检查
  • 雄激素及雄激素前体检测：有高雄激素表现时考虑，检测睾酮（总睾酮和游离睾酮）、硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）、17 -羟孕酮筛查21 -羟化酶缺乏
  • 抗缪勒管激素（AMH）：反映卵巢储备，PCOS时升高，POI时检测不到
• 放射学检查
  • 垂体成像：泌乳素持续升高时行MRI检查，50% - 60%的持续高泌乳素血症可发现垂体腺瘤；泌乳素持续升高应行MRI检查，多巴胺激动剂是首选治疗
  • 盆腔超声：经阴道途径优先，评估子宫内膜厚度、回声，卵巢形态、体积、窦卵泡数量和分布，诊断PCOS，发现卵巢肿物；内膜回声异常提示内膜瘢痕，需进一步检查
• 其他检查
  • 结核筛查：合适临床情况下考虑PPD或血清Quantiferon - Gold检测；高危人群考虑子宫内膜结核组织学或PCR检查；诊断性宫腔镜是评估宫腔的金标准
  • 垂体前叶其他激素检测：如促肾上腺皮质激素、生长激素，如评估希恩综合征时
  • 孕激素撤退试验（PWT）：出血提示无排卵性闭经；无出血可能因低雌激素状态或内膜无反应；超声内膜薄时PWT可能无出血，可雌激素加孕激素试验鉴别病因；PWT结果需结合临床判断

甲状腺疾病

• 甲状腺功能减退和亢进均可导致慢性无排卵和闭经
• 月经异常时检测TSH简单、廉价，应常规进行
• TSH异常应复查并检测血清甲状腺素水平

高泌乳素血症

• 可导致E2降低、闭经或月经稀发，约1/3患者有溢乳
• 闭经患者泌乳素浓度高于月经稀发者
• 多数实验室泌乳素水平<15 - 20 ng/mL可排除高泌乳素血症
• 泌乳素水平轻度升高（20 - 40 ng/mL）应复查
• 若仍轻度升高且无症状，应考虑检测巨泌乳素水平
• 泌乳素升高还应排除甲状腺疾病
• 巨泌乳素血症可通过聚乙二醇预处理血清确诊，避免不必要的MRI检查
• 泌乳素持续升高应行MRI检查，多巴胺激动剂是首选治疗

原发性闭经评估

• 评估方法
  • 体格检查是关键，盆腔检查可发现约15%患者的异常
  • 阴道盲端或缺失提示生殖道梗阻或子宫先天性缺失
  • 乳房发育提示有雌激素作用，无乳房发育提示性腺功能减退
  • 实验室检查根据体格检查结果选择，如核型分析、睾酮检测、血清FSH测定等
• 具体病因
  • 解剖缺陷
    • 苗勒管发育不全约占原发性闭经的15%，常伴泌尿生殖系统畸形
    • 完全雄激素不敏感综合征罕见，约占原发性闭经的5%，血清睾酮升高
    • 其他解剖缺陷包括处女膜闭锁、阴道横隔等
  • 原发性卵巢功能不全（POI）和性腺发育不全/ agenesis
    • 性腺功能减退表现为FSH水平升高
    • 性腺发育不全可发生于任何年龄，常见于Turner综合征
    • 少见病因包括FSH或LH受体突变等
  • 低促性腺激素性性腺功能减退
    • 体质性青春期延迟需排除其他病因
    • 其他病因包括中枢神经系统病变和功能性下丘脑性闭经（FHA）
    • 先天性促性腺激素缺乏罕见，常见于Kallmann综合征

继发性闭经评估

• 评估方法
  • 首先排除妊娠，采用逐步评估方法
  • 详细病史常具提示作用，体格检查诊断价值低于原发性闭经
• 潜在病因
  • 下丘脑：功能性下丘脑性闭经、炎症或浸润性疾病、感染、肿瘤、放疗、颅脑外伤等
  • 垂体前叶：高泌乳素血症、垂体肿瘤、垂体梗死、占位性病变、炎症或浸润性疾病、放疗或手术、感染等
  • 卵巢：PCOS、POI、卵巢肿瘤、绝经等
  • 生殖道和子宫：宫颈狭窄、宫腔粘连等
  • 其他：甲状腺疾病、肾上腺疾病、药物等
• 检查项目
  • 实验室检查、放射学检查和其他检查同上述大多数闭经患者检查内容

结论

• 原发性和继发性闭经多数原因相似
• 多数闭经由六种情况引起：PCOS、甲状腺疾病、高泌乳素血症、低促和高促性腺激素性性腺功能减退、解剖学异常
• 病史、体格检查、血清FSH和E2测定可确定闭经常见原因
• 大多数闭经患者应检测血清泌乳素和TSH，排除妊娠
• 体格检查和促性腺激素测定对原发性闭经评估关键
• 体格检查对继发性闭经诊断价值相对原发性闭经低